Hormon

Hormon
Hormon (dari bahasa Yunani, όρμή: horman - "yang menggerakkan") adalah pembawa pesan kimiawi antarsel atau antarkelompok sel. Semua organisme multiselular, termasuk tumbuhan (lihat artikel hormon tumbuhan), memproduksi hormon. Hormon berfungsi untuk memberikan sinyal ke sel target yang selanjutnya akan melakukan suatu tindakan atau aktivitas tertentu.
Tindakan yang dilakukan karena pesan hormon sangat bervariasi, termasuk di antaranya adalah perangsangan atau penghambatan pertumbuhan serta apoptosis (kematian sel terprogram), pengaktifan atau penonaktifan sistem kekebalan, pengaturan metabolisme dan persiapan aktivitas baru (misalnya terbang, kawin, dan perawatan anak), atau fase kehidupan (misalnya pubertas dan menopause). Pada banyak kasus, satu hormon dapat mengatur produksi dan pelepasan hormon lainnya. Hormon juga mengatur siklus reproduksi pada hampir semua organisme multiselular.
Pada hewan, hormon yang paling dikenal adalah hormon yang diproduksi oleh kelenjar endokrin vertebrata. Walaupun demikian, hormon dihasilkan oleh hampir semua sistem organ dan jenis jaringan pada tubuh hewan. Molekul hormon dilepaskan langsung ke aliran darah, walaupun ada juga jenis hormon - yang disebut ektohormon (ectohormone) - yang tidak langsung dialirkan ke aliran darah, melainkan melalui sirkulasi atau difusi ke sel target.
Pada prinsipnya pengaturan produksi hormon dilakukan oleh hipotalamus (bagian dari otak). Hipotalamus mengontrol sekresi banyak kelenjar yang lain, terutama melalui kelenjar pituitari, yang juga mengontrol kelenjar-kelenjar lain. Hipotalamus akan memerintahkan kelenjar pituitari untu mensekresikan hormonnya dengan mengirim faktor regulasi ke lobus anteriornya dan mengirim impuls saraf ke posteriornya dan mengirim impuls saraf ke lobus posteriornya.
Pada tumbuhan, hormon dihasilkan terutama pada bagian tumbuhan yang sel-selnya masih aktif membelah diri (pucuk batang/cabang atau ujung akar) atau dalam tahap perkembangan pesat (buah yang sedang dalam proses pemasakan). Transfer hormon dari satu bagian ke bagian lain dilakukan melalui sistem pembuluh (xilem dan floem) atau transfer antarsel. Tumbuhan tidak memiliki kelenjar tertentu yang menghasilkan hormon.
Faktor Regulasi
Faktor regulasi adalah senyawa kimia yang mengontrol produksi sejumlah hormon yang memiliki fungsi penting bagi tubuh. Senyawa tersebut dikirim ke lobus anterior kelenjar pituitari oleh hipotalamus. Terdapat 2 faktor regulasi, yaitu faktor pelepas (releasing factor) yang menyebabkan kelenjar pituitari mensekresikan hormon tertentu dan faktor penghambat (inhibiting factor) yang dapat menghentikan sekresi hormon tersebut. Sebagai contoh adalah FSHRF (faktor pelepas FSH) dan LHRF (faktor pelepas LH) yang menyebabkan dilepaskannya hormon FSH dan LH.
Hormon Antagonistik
Hormon antagonistik merupakan hormon yang menyebabkan efek yang berlawanan, contohnya glukagon dan insulin. Saat kadar gula darah sangat turun, pankreas akan memproduksi glukagon untuk meningkatkannya lagi. Kadar glukosa yang tinggi menyebabkan pankreas memproduksi insulin untuk menurunkan kadar glukosa tersebut.
Hormon

Penggunaan hormon estrogen untuk wanita menopause telah lama dikenal. Estrogen dapat meningkatkan kualitas hidup karena kulit menjadi halus dan hubungan seksual tidak menjadi masalah lagi. Telah terbukti, estrogen dapat mencegah patah tulang, mencegah penyakit jantung koroner. Bahkan terbukti, pada wanita yang menggunakan estrogen jangka panjang angka kejadian kanker usus besar menurun tajam. Namun demikian, fungsi estrogen yang begitu banyak untungnya itu tetap saja ditakuti dan tak banyak wanita yang menggunakannya.

Kini para ahli di dunia memperkenalkan pemberian jenis hormon lain untuk wanita menopause, yang tidak memiliki pengaruh terhadap payudara. Hormon tersebut adalah jenis hormon pertumbuhan (STH). Meskipun mulai banyak diperkenalkan penggunaannya, masih banyak para ahli yang belum setuju penggunaannya pada wanita menopause. Padahal, pada anak-anak dengan gangguan pertumbuhan, STH telah lama digunakan dan tidak banyak menimbulkan silang pendapat lagi.

STH dapat digunakan pada wanita menopause maupun pada pria andropause. Apa sebenarnya STH ini?

Hormon pertumbuhan manusia pertama kali ditemukan oleh Lid an Papkoff pada tahun 1956, yang diambil dari kelenjar hipofisis mayat. Pada tahun 1957, Raben berhasil menggunakan hormon pertumbuhan dari mayat ini pada anak-anak dengan gangguan pertumbuhan. Sekitar tahun 1960-an sampai 1970-an, makin banyak negara di dunia mengumpulkan kelenjar hipofisis yang diambil dari mayat-mayat, mengekstraksi dan menggunakannya untuk pengobatan pada anak-anak dengan gangguan pertumbuhan.

Sayangnya, untuk mendapatkan jumlah STH dalam jumlah besar diperlukan banyak sekali mayat, sehingga banyak negara kewalahan untuk menyediakannya. Selain itu, penggunaan STH dari mayat-mayat ternyata banyak menimbulkan efek samping. Maka, para ahli mulai mencari sumber lain dari STH, yaitu dengan menggunakan teknik rekayasa genetika atau yang lebih dikenal dengan istilah rekombinan. Dengan cara ini dapat dihasilkan STH dalam jumlah besar dan aman untuk digunakan.

Pada saat kita puasa, jarang makan, saat tidur, atau saat berolah raga, terjadi pengeluaran STH. STH ini meningkatkan pengambilan asam amino oleh sel-sel tubuh. STH menyebabkan penggunaan gula oleh tubuh berkurang. Kadar gula yang meningkat akan memicu pengeluaran insulin, dan insulin memicu perubahan karbohidrat menjadi lemak. Padahal, STH justru menghancurkan lemak.

STH disebut juga sebagai “hormon penghemat”. Hal ini dapat dilihat pada orang yang sedang puasa, lapar, atau sedang berolah raga. Dalam keadaan seperti ini, terjadi peningkatan pengeluaran STH. Mobilisasi lemak dari sel-sel lemak pun meningkat dalam jumlah besar, sehingga tersedia energi dalam jumlah besar pula. Penggunaan gula oleh tubuh juga berkurang dengan sendirinya, dan terjadi penghematan energi.

Karena itu untuk mengurangi berat badan, maka olah raga yang teratur, atau berpuasa, ataupun mengurangi makan merupakan cara terbaik, daripada menggunakan obat-obat diet yang banyak efek sampingnya. Orang yang terlalu banyak makan, justru pengeluaran STH terhambat, sehingga tidak heran kalau berat badan terus bertambah.

Sebelum penggunaan STH pada orang dewasa, maka harus dibuktikan terlebih dahulu, apakah pada orang tersebut benar-benar terjadi kekurangan hormon STH. Dengan meningkatnya usia, biasanya produksi STH berkurang. Estrogen pada wanita dan testosteron pada pria merangsang produksi hormon STH. Begitu wanita memasuki usia menopause, atau pria memasuki usia andropause, produksi STH pun menurun. Tanda-tanda rendahnya STH dapat dilihat berupa :
¨ Merasa kurang sehat, mudah lelah, perasaan tertekan, kurang bergairah, kurang tenaga, emosi yang berlebihan, kurang bergaul (mengisolasi diri).
¨ Badan gemuk, di mana terjadi penumpukan lemak di perut, masa otot berkurang
¨ Kulit kering, atau keriput akibat berkurangnya cairan. Tulang menjadi rapuh, dan mudah patah. Kadar HDL kolesterol rendah, sehingga risiko terkena penyakit jantung koroner.
¨ Kaki dan tangan dingin/basah, keinginan tidur yang berlebihan.

Tentu dengan sendirinya untuk mengatasi masalah yang diakibatkan oleh kekurangan hormon STH adalah dengan pemberian hormon STH dari luar. Pada wanita menopause, atau andropause memang terjadi penurunan produksi STH, namun dengan pemberian estrogen, ataupun testosteron terjadi peningkatan produksi STH, sehingga STH sangat jarang digunakan. Tidak dibenarkan menggunakan STH tanpa diketahui terlebih dahulu, apakah orang tersebut benar-benar telah terjadi kekurangan STH.

Di kalangan wanita dewasa ini timbul kesan, seolah-olah STH ini merupakan hormon segala-galanya. Banyak yang menggunakan untuk mengurangi berat badan, untuk kecantikan, dan untuk hal-hal lainnya lagi, yang tidak rasional. (Dr med Ali Baziad SpOG-KFER, bagian Obstetri dan Ginekologi Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia/RS Dr. Cipto Mangunkusumo, Jakarta)

HORMON-HORMON KEWANITAAN
POKOK-POKOK
Hormon-hormon wanita secara fisiologis merupakan dibawah pengaruh Folicle Stimulating Hormon (FSH) yang dikendalikan bagian otak yang bernama Hipofise. Hormon kewanitaan yang penting adalah hormon Esterogen dan Progesteron yang berperan sebagai ciri sebagai kelamin primer dan sekunder. Kedua hormon ini sangat penting bagi setiap wanita dan wanita harus mengetahui tentang bagaimana fungsi dari hormon-hormon tersebut.
SELENGKAPNYA
Esterogen (estradiol,Estron dan Estriol) bekerja dalam mukosa rahim (Endometrium) dengan mendorongnya untuk berkembang dan menebal. Proses Proliferasi ini berlangsung pada 2 minggu pertama dalam siklus Haid dan berfungsi menampung telur yang sudah dibuahi.
Progesteron,bersama Esterogen penting sekali bagi pemasakan Folikel dan pelepasan telur. Ovulasi ini baru terjadi beberapa hari setelah kadar LH mencapai puncaknya. Folikel berkembang lagi menjadi badan kuning(Corpus luteum), yang segera mulai membentuk Progesteron. Kedua hormone wanita juga memegang peranan penting pada pembuahan dan transport telur melalui Tuba-telur ke rahim dan pada penyarangannya dalam Endometrium (implantasi nidatio).
Fungsi-fungsi penting dari Progesteron adalah menstimulasi Endometrium untuk
tumbuh lebih lanjut serta mensekresi dan mengumpulkan zat-zat gisi bagi perkembangan telur menjadi janin. Fase sekresi ini berlangsung sepanjang minggu ke 3 dari siklus. Selain itu hormon ini bertugas memelihara kehamilan selama 6-8 minggu pertama dari kehamilan karena terhentinya produksi Progesteron bisa mengakibatkan pelepasan endometrium danabortus.khasiat ini disebut daya (pro) gestagen .

ESTEROGEN
Estradiol,Estron dan Estriol merupakan Esterogen alamiah yang ada kalanya disingkat sebagai masing-masing E2,E1dan E3 sesuai jumlah gugusan –OH dalam molekulnya. Estadiol memiliki daya Esterogen terkuat dalam 2-5 kali lebih aktif dari pada kedua hormone lainnya. Esterogen terutama dihasilkan oleh ovaria sebanyak 2-25 mcg sehari pada minggu pertama sampai 25-100 mcg di pertengahan siklus Haid. Dalam jumlah lebih sedikit juga di bentuk oleh folikel dan corpus luteum testes dan anak ginjal (pria dan wanita). Plasenta membentuknya dalam jumlah berlimpah, sampai 30 mg sehari pada bln ke 9 kehamilan. Sesudah Menopause produksi menurun sampai 5-10 mcg sehari. Sintesanya terjadi dibawah pengaruh FSH dengan asetat dan kolesterol sebagai bahan pangkal dan Testosteron sebagai Precursor,dimana c-AMP juga memegang peranan penting. Ada kalanya konversi testosterone Estradiol terhalang,yang berakibat terjadinya hirsutisme naiknya kadar androgen.

Kinetik secara oral dan dermal Esterogen diabsopsi dengan baik dan cepat,juga secara vaginal.tetapi FPE dalam hal sedemikian tinggi hingga BA-nya rendah dan oral kurang aktif.seperti hormone kelamin lainnya hormone ini terikat pada protein-transpor SHBG (sex hormone binding globuline).Dalam hati hormone ini dirombak dengan pesat menjadi metabol yang kurang aktif,antara lain,estriolus entero hepatis.ester estradiol dan estrogennonsteriida lebih lambat inativasinya dalam hati dan jaringan lainnya,maka kegiatannya lebih kuat dari pada estradiol Ekskresinya berlangsung melalui kemi sedeai konyugat Glukuronidanya.

Khasiat fisiologinya dan farmakologi nama Estrogen berasal dari daya kerja hormone-hormon ini yang menimbulkan ostri pada binatang,yakni hasrat bersenggam Pada manusia efek-efek esterogen terpenting adalah sebagai berikut.
a. efek feminisasi (lat. femina =wanita yakni menimbulkan ciri-ciri kelamin wanita primer dan sekunder. Terutama vagina sangat peka bagi esterogen ,yang antara lain menyebabkan Pertandukan epitelnya.Kekurangan yang sama sepertinya sesudahnya menopause dapat mengakibatkan atrofia dan radang mukosanya (vagitis).
b. proliferasi rahim dan endometrium Estrogen menstimulasi pertumbuhan rahim hingga dapat tumbuh besar(hyperplasia),disamping itu juga menimbulkan fase proliferasi.dari Endometrium
c. atas menstruasi. Kadar Esterogen darah harus melebihi nilai ambang tertentu guna memelihara fase proliferasi dan fase sekresi dari endometrium.
d. terhadap Laktasi ,Esterogen menstimulasi keluarnya air susu dengan menghambat produk sidopamin (=PIF,PROLACTIN INHIBITING FACTOR) hingga sekresi prolaktin meningkat.
e. efek anti-ovulasi ,berdasarkan anti gonadropnya ,esterogen dan progesterone diatas kadar tertentu menghambat GnRH di Hipotalamus dan FSH /LH di Hipofisis dengan jalan feed back negative.salah satui akibatnya adalah tercegahnya ovulasi.
f. efek anabol,yang lebih lemah dari pada androgen.efek penutu[pan epifise sama efektifnya dengan androgen yaitu estrogen menstimulasi sintesa protein-pengangkut bagi kortisol dan tiroksin.
g. efek anti androgen.malaui Hipofise hormone-hormon wanita diatas kadar tertentu menurunkan sekresi androgen ,hingga efeknya diperlemah.
h. atas kolesterol.Estrogen meningkatkan kadar HDL kolesterol dan sedikit menurunkan kadar LDL .
i. retensi garam dan air,khususnya pada dosis agak tinggi danparuh kedua dari siklus,tang mengakibatkan rasa tegang dan nyeri di buah dada. Juga udema dan naiknya berat badan.
j. menghambat kehilangan pesat tulang pada 5 tahun pertama dari menopause,bila digunakan minimal 5 tahun fractura dikurangi dengan 50-60%.

Penggunaan
Esterogen digunakan pada berbagai keadaan dan yang terpenting adalah
1. terapi subsitusi untuk mensuplai jumlah hormone bila produksi alamiah tidak mencukupi kebutuhan.umpamanya pada Hipogonanisme dan sesudah pengangkatan ovaria (ovariectomi).
2. anti ovulasi (pil anti hamil), bersama suatu Progesteron juga sebagai morning-after-piil
3. menekan laktasi.Esterogen seperti juga Prostagen dan androgen-berdaya langsung menghambat sekresi air susu secara primer.
4. menghambat pertumbuhan anak-anak perempuan sekitar usia 12 th yang tumbuh terlalu pesat dan dikuatirkan menjadi terlampau tinggi penanganan yang baik adalah dengan GnRH analog.
5. pada osteoporosis postmenopausal esterogen berdaya memulihkan keseimbangan antara pembentukan dan perombakan sel-sel tulang yang terganggupada osteoporose.
6. kangker prostate (tersebar)dapat diusakan pengobatannya dengan esterogen (misalnya fosfestrol )atau progestagen (misalnya megestrol)
7. atrofia dan vaginitis (radang mukosa)yang dapat terjadi sesudah menopause,diobatisecara efektif dengan penggunaan local,yakni krem vaginal dengan dienestrol atau estriol.

Efek samping
Esterogen dapat menimbulkan gangguan lambung-usus (mual,anoreksia,diare),nyeri kepala dan pusing-pusing serta pada dosis tinggi muntah-muntah .selain itu Efek samping yang lebih berat dan yang terpenting adalah: efek fenimisme,trombo-emboli,kangker endometrium,perdarahan tak teratur,oedema dan naiknya berat badan.

Kontra indikasi
Esterogen tidak boleh diberikan pda wanita hamil,mioma,atau kangker serta pasien jantung atau pembuluh.jangan memberikan pill anti hamil berhubung stimulasi penutupan epifise dan penghentisn pertumbuhsn memanjang.

Zat-zat antiestrogen
Merupakan zat-zat yang melawan atau mengurangi efek esterogen.Dalam arti luas androgen dan progesterone dianggap sebagai zat-zat antiesterogen.Dikensl dua kelompok zat dengan khasiat antiesterogen ,yakni esterogen lemah dan penghambat enzim aromatase.

Zat-zat tersendiri
 Esradiol: E2,Progynova,Estaderm TTS
 Estron: E1,Konyugat esterogan,Pemarin
 Estriol: E3,Sinapause,Ovestine
 Dietilbestrol(F.I.): DES,Stilbestrol
 Klomifen: clomid,profertil
 Tamoksiven: nolvadex,tamofen
 Aminoglutetimida: orimeten
 Anastrozol: arimidex

ZAT-ZAT PROSTAGEN
Progesteron dalah homon wanita lain yang dibentuk oleh Corpus luteum, Plasenta (dimulai bulan ketiga kehamilan) testes dan korteks anak ginjal (pria dan wanita)dibawah pengaruh FSH/LH dari Hipofise. Sebaliknya kadar Progesteron (dan esterogen)dalam darah melalui mekanisme feedback turut menentukan banyaknya sekresi GnRH dan Gonadotropin tersebut.
Progesteron berdaya menginduksi peralihan endometrium dari fase proliferasi (pengaruh estwerogen) ke fase sekresi zat-zat gizi, agar telur yang sudah dibuahi bias bersarang dan berkembang menjadi janin (implantasi).Selanjutnya Progesteron bertugas memelihara kehamilan. Oleh karena itu Corpus luteum menghentikan produksinya sekitar bulan ke 4 kehamilan, Plasenta mulai besar sampai150-250 mg seharinya pada saaat sebelum persalinan.

Penggolongan
Zat-zat progesterone adalah steroida sintesis dengan kegiatan Progesteron, tetapi spekrum kerjanya dapat saling berbeda banyak semua zat berkhasiat Progestagen tetapi tidak semuanya memiliki efek gestagen (memelihara kehamilan), menghambat ovulasi atau berdaya antiestrogen. Bahkan beberapa diantaranya memiliki sifat baru, seperti efek esterogen walaupun lemah. Berlainan dengan Progesteron zat-zat ini aktif secara oral.

Khasiat Farmokologi
• Efek prostagen. Yakni memoersiapkan rahim untuk implantasi telur dengan jalan menginduksi fase sekresi dari endometrium.
• Efek gestagen berupa memelihara kehamilan,kedua efek ini paling nyata pada OH progesterone,didrogesteron dan alilestrenol
• Anti ovulasi
• Efek androgen
• Efek esterogen
• Efek termogen

Penggunaannya

 Untuk prevensi abortus
 Dalam pil anti hamil
 Pada gangguan haid
 Pada climacterium
 Pada endometriose
 Pada kangker endometrium/mammae

Efek samping
Zat-zat Prostagen dapat menimbulkan efek sampimg seperti mual,kantuk,pusing juga perdarahan penarikan setelah penggunaannya dihentikan.Selain itu memperlihatkan efek-efek lain,terutama pada dosis tinggi,yaitu:
 Efek virilisasi pada janin wanita bila digunakan untuk jangka waktu lama dengan dosis tinggi,khususnya derifat testosterone berhubung kerja sisa androgennya.juga oedema akibat retensi garam dan air.
 Efek sentral pada dosis tinggi semua steroida menekan SSP dan dapat menimbulkan rasa kantuk,kelesuhan dan depresi.
 Gangguan hati khususnya dapat terjadi penyumbatan saluran empedu (cholestatis)

Zat-zat anti Progestagen
Zat-zat ini melawan progesterone dengan jalan memblok secara kompetitif resptornya di organ tujuan. Digunakan khusus sebagai abortivum medis (misalnya janin mati) atas dasar peniadaan gestagen dari progesterone.Kehamilan dihentikan akibat efek progesterone terhadap endometrium dihambat.yang dikenal adalah mifrepiston (mifregyne) dengan struktur steroida,yang dengan dosis tunggal (600mg)efektif untuk ca 80% bila diberikan 6 minggu setelah haid terakhir bila36-48 jam kemudian terapi disusul dengan Prostagandin,misalnya dinosproston (prostin E2)hasilnya naik sampai 95%. Disamping itu,mifrepiston 10mg (mifegyne) digunakan sebagai morning-after-pill (anti hamil yang sangat aman dan dapat dipercaya.
Zat-zat tersendiri
1. Progesteron (F.I.):Progestine,progestan diperoleh dari ovaria ternak ayau dibuat secara sintesis dari giosgenin atu kolesterol.Resorbsinya dari usus cepat baik,tetapi karena FPE besar BAnya hasilnya kecil rata-rata 5%.Oleh karena itu zat ini diberikan secara parentral.serbuk mikrofin dalam minyak ternyata diserap melalui system limfe dan tidak dialami FEP dalam hati,maka aktif secara oral (Progestan).Dalam darah diangkut pula terikat pda SHBG,lihat estradriol.Dalam hati zat ini dirombak menjadi beberapa metabolit,terutama pregnandiol inaktif dan juga hidroprogesteron aktif zat-zat ini di sekresikan lewat kemih sebagai glukoronidanya.
2. Norotisteron:norotindron,primolut-N Derivat nortestosteron ini(1967) berkhasiat menekan ovulasi seta memiliki daya androgen dan esterogen lemah juga efek antiesterogen.Banyak digunakan dalm pil anti hamil (1-3mg N-asetat) ,juga untuk menunda haid.plasma-t1/2-nya 5-14 jam. Dosis menunda haid 3 dd 5 mg dimulai selambat-lambatnya 3 hari sebelun haid maksimum 14 hari:beberapa sesuah kur usai terjadi perdarahan penarikan.
3. Alilestrenol:exluton,endrometril,lindiol.ovostat Derivat nortestosteron ini (1961) tanpa gugus 3 keto baru aktif setelah dirombak dalam hati menjadi noretisteron.Zat ini memiliki daya esterogen ,antiesterogen dan androgen .Bersifat lipofil dan baik distribusinya dalam organ.plasma1/2-nya 17 jam.Berkat khasiat gonadotropnya yang baik linestrenol terutama digunakan dalam pil anti hamil kombinasi dan pada gangguan haid Dosis dalam pil mini (mino terapi) 11dd 0,5mg tanpa interupsi,dalam kombinasi 0,75-2,5 mg sehari secara siklis.
4. Desogestrel:morvelon,morcilon Rumus streroid zat ini sama dengan linestrenol.Zat ini merupakan produk yang didalam hati diubah menjadi ketodesogrestel aktif(1981)dengan plasma t1/2 21 jam.Berdaya anti gonadronya kuat dengan menekan ovulasi juga berday anti esterogen kuat dan androgen lemah.Desogrestel terutama digunakan pada pil anti hamil kombinasi dari generasi ketiga.
5. Tibolon (livial) Derivat nortestosteron ini(1988) memiliki ikatan ganda padaC 5-10 sebagai pengganti C 4-5.Berkhasiat progestagen,esterogen dan androgen,tetapi semuanya agak lemah.Tidak menstimulasi mukosa endometrium atau epitel vagina dan tidak menimbulkan perdarahan penarikan.dianjurkan sebagai monoterapi pada gangguan climakterium.Dosis oral 1dd 2,5 selam 3-6 bulan.

DAFTAR PUSTAKA
HALLWORT RB. Prevention and treatment of Post menopausal. Parm world and science 1998,20:198-205
Sambrook.PN the treatment of post menopausal.N Engl J med 1995;33:1495-6
Polst HAP et al. Denendicamentause aanpak van Postmenopauzale Genessem bull 1996;30:99-107.
Grodstein F et al. Post menopausal Hormone therapy and mortality N Engl J med1997;336:1769-75.
Brinton LA et al Post menopausal Hormone-replacement therapy Time for a reapraisal N